Темоциллин против ESBL: как забытый β-лактам стал альтернативой карбапенемам

МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ · ОБЗОР

Обзор подготовлен по материалам рандомизированного клинического исследования F. Cogliati Dezza и соавт. «Temocillin versus carbapenems for bacteraemia due to third-generation cephalosporin-resistant Enterobacterales in Spain (ASTARTÉ)», The Lancet, 2026, и обзорной статьи L. Cosimi, V. Zerbato и соавт. «Temocillin: A Narrative Review of Its Clinical Reappraisal», Antibiotics, 2025. Материал предназначен для микробиологов, специалистов лабораторной диагностики и клиницистов.

Устойчивость грамотрицательных бактерий к антибиотикам — один из главных вызовов современной медицины. Всё чаще инфекции вызывают энтеробактерии, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра (ESBL) и цефалоспориназы AmpC, — а препаратами выбора против них остаются карбапенемы, «последняя линия обороны». Но чем шире их назначают, тем быстрее распространяется устойчивость и к ним. Выход — карбапенем-сберегающие препараты. Один из них, темоциллин, известный с 1980-х, был почти забыт, а летом 2026 года получил первое в своей истории доказательство уровня РКИ. Разбираем, что это за антибиотик, что показало исследование ASTARTÉ и почему без лаборатории эта стратегия не работает.

Чашка Петри с бактериальным ростом и MIC-полоской TMO для темоциллина с выраженной зоной подавления роста

Содержание

Проблема: цефалоспорин-устойчивые энтеробактерии и «карбапенемовая спираль»
Что такое темоциллин: происхождение и спектр
Стабильность к β-лактамазам — и её пределы
Фармакокинетика, дозирование и брейкпоинты
ASTARTÉ: первое РКИ темоциллина при бактериемии
За пределами крови: ИМП, пневмония, OPAT и синергия
Безопасность, экология кишечника и стратегия контроля антимикробной терапии
Почему важно определение МИК
Что дальше

1. Проблема: цефалоспорин-устойчивые энтеробактерии и «карбапенемовая спираль»

Энтеробактерии — прежде всего Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, — продуцирующие ESBL и AmpC, устойчивы к цефалоспоринам III поколения (в англоязычной литературе — 3GCR-E) и вызывают инфекции кровотока, мочевыводящих путей, интраабдоминальные и другие тяжёлые инфекции. ВОЗ относит их к критическому приоритету для разработки новых препаратов. При инвазивных 3GCR-E-инфекциях стандартом остаются карбапенемы, и их потребление во всём мире растёт.

Здесь и возникает ловушка. Чем больше карбапенемов назначают, тем сильнее селективное давление — и тем быстрее распространяются карбапенем-резистентные энтеробактерии (CRE), лечить которые почти нечем. Единственный надёжный класс расходуется так интенсивно, что сам оказывается под угрозой. Отсюда запрос на карбапенем-сберегающие препараты: те, что надёжно закрывают ESBL/AmpC, но не бьют по всему микробному спектру и не разгоняют устойчивость по широкому фронту.

2. Что такое темоциллин: происхождение и спектр

Темоциллин — полусинтетический β-лактам пенициллинового класса, 6-α-метокси-производное тикарциллина. Он появился в Бельгии и Великобритании в 1980-х годах, затем был почти вытеснен из практики и сегодня зарегистрирован лишь в нескольких странах (в частности, Бельгия, Франция, Германия, Иран). Его главная особенность — узкий спектр действия:

Активен против Enterobacterales, включая штаммы-продуценты ESBL и AmpC, а также против Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria и Burkholderia cepacia.
Не действует на Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, грамположительные кокки и анаэробы.

Для эмпирической терапии «вслепую» это ограничение. Но для целенаправленного (таргетного) лечения, когда возбудитель уже известен, узкий прицел — преимущество: препарат меньше затрагивает нормальную микрофлору и меньше способствует отбору устойчивых штаммов.

3. Стабильность к β-лактамазам — и её пределы

Ключ к устойчивости темоциллина против β-лактамаз — та самая 6-α-метокси-группа. Она создаёт стерическое препятствие, мешая молекуле воды подойти к серину фермента, из-за чего β-лактамное кольцо не гидролизуется. Благодаря этому темоциллин стабилен к широкому спектру сериновых β-лактамаз: классическим (TEM, SHV), CTX-M и ферментам AmpC.

Но у стабильности есть пределы. По классификации Амблера активность против карбапенемаз вариабельна: против некоторых ферментов класса A (например, KPC) она может сохраняться, но против класса D (OXA-48-подобные) и металло-β-лактамаз класса B (NDM, VIM, IMP) темоциллин, как правило, неактивен. Описаны и механизмы приобретённой устойчивости — в частности, мутации, ведущие к гиперэкспрессии эффлюксных помп у E. coli и Enterobacter cloacae. Кроме того, 6-α-метокси-группа снижает сродство к части пенициллин-связывающих белков — это и сужает спектр. Практический вывод один: активность против конкретного изолята нельзя предполагать — её нужно измерять.

4. Фармакокинетика, дозирование и брейкпоинты

Темоциллин вводят внутривенно или внутримышечно в виде натриевой соли. У него высокое связывание с белками плазмы (63–85%), небольшой объём распределения (0,15–0,25 л/кг) и преимущественно почечное выведение (68–74% в неизменённом виде с мочой). Период полувыведения около 5 часов у здоровых лиц и до ~30 часов при тяжёлой уремии. Тканевое проникновение удовлетворительное (в желчь — почти в 10 раз выше сывороточного, в ткань простаты ~35%), в ликвор — ограниченное (5–25%).

Стандартный режим — 4 г/сут; при осложнённых и тяжёлых инфекциях обсуждается доза 6 г/сут, нередко в виде продлённой или непрерывной инфузии для достижения целевого показателя fT>MIC. Отдельного внимания заслуживает интерпретация чувствительности: EUCAST устанавливает брейкпоинт MIC ≤16 мг/л для инфекций мочевыводящих путей, вызванных E. coli, Klebsiella spp. (кроме K. aerogenes) и Proteus mirabilis. Системных (небиуринарных) брейкпоинтов EUCAST не даёт — а значит, точное численное значение МИК приобретает особую ценность.

5. ASTARTÉ: первое РКИ темоциллина при бактериемии

До недавнего времени доказательная база темоциллина держалась на ретроспективных сериях и наблюдательных когортах. В июле 2026 года ситуация изменилась: в журнале The Lancet опубликовано исследование ASTARTÉ — первое рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) темоциллина против карбапенемов.

Дизайн. Многоцентровое (29 испанских стационаров), фаза 3, открытое, прагматическое исследование не-меньшей эффективности (non-inferiority). Взрослые пациенты с монобактериальной инфекцией кровотока, вызванной 3GCR-E, случайным образом (1:1) получали темоциллин 2 г каждые 8 часов либо карбапенем (меропенем 1 г каждые 8 часов или, при уместности, эртапенем 1 г/сут). Рандомизировано 334 пациента, в анализ mITT вошли 328 (163 — темоциллин, 165 — карбапенем). Медиана возраста 72 года, источником инфекции у 69% был мочевой тракт, 90% возбудителей продуцировали ESBL; преобладали E. coli (69%) и K. pneumoniae (23%). Первичная конечная точка — композитный клинический успех к 28-му дню (излечение, выживание, отсутствие рецидива и отсутствие необходимости менять терапию). Граница не-меньшей эффективности — 10%.

Результат. Клинический успех достигнут у 74% в группе темоциллина против 73% в группе карбапенемов; разница 0,3 процентного пункта (односторонний 95% ДИ −7,7 до ∞), p не-меньшей эффективности = 0,017 — темоциллин не уступил карбапенемам. Более того, 28-дневная летальность была ниже (2% против 4%), а тяжёлых нежелательных явлений — меньше (19% против 24%). Единственный сигнал не в пользу темоциллина — больше инфекций C. difficile (6% против 2%); авторы отмечают, что это расходится с прежними данными о низком «клостридиальном» риске препарата и требует внимания.

Ключевые исходы исследования ASTARTÉ (популяция mITT).

Показатель (mITT)	Темоциллин (n=163)	Карбапенем (n=165)
Клинический успех — первичная точка	120 (74%)	121 (73%)
Клиническое излечение	130 (80%)	135 (82%)
Рецидив к 28-му дню	6 (4%)	10 (6%)
Летальность к 28-му дню	4 (2%)	6 (4%)
Тяжёлые нежелательные явления	31 (19%)	35 (24%)
Инфекция C. difficile	10 (6%)	4 (2%)

Не-меньшая эффективность подтверждена: разница по первичной точке 0,3% (p = 0,017 при границе 10%). Режим темоциллина — 2 г каждые 8 часов внутривенно.

Значение. Впервые получено доказательство уровня РКИ, что при бактериемии, вызванной цефалоспорин-устойчивыми энтеробактериями, темоциллин можно использовать как целенаправленную альтернативу карбапенемам — с потенциалом сократить их расход и, соответственно, давление отбора CRE.

6. За пределами крови: ИМП, пневмония, OPAT и синергия

Самая изученная область применения темоциллина — инфекции мочевыводящих путей (ИМП). Клинические исследования, в том числе у детей и при ESBL-циститах и пиелонефритах, показывают высокие показатели излечения, а надзорные данные подтверждают, что около 80–90% ESBL- и AmpC-продуцентов остаются чувствительными по «мочевому» брейкпоинту EUCAST. В рандомизированном исследовании при фебрильной ИМП темоциллин оказался менее разрушительным для кишечной микробиоты, чем цефотаксим.

При госпитальной пневмонии и интраабдоминальных инфекциях данные скромнее и в основном ретроспективны; из-за узкого спектра темоциллин не годится для эмпирической терапии полимикробных и псевдомонадных инфекций. Зато растёт его роль в амбулаторной парентеральной антимикробной терапии (OPAT): раствор химически стабилен не менее 24 часов при 37 °C, а исследуется и подкожный путь введения. Отдельно отмечена синергия темоциллина с фосфомицином, в том числе против KPC-продуцентов, а фармакоэкономические оценки говорят в его пользу (в шведском анализе ICER составил €38 400 на QALY).

7. Безопасность, экология кишечника и стратегия контроля антимикробной терапии

Профиль безопасности темоциллина благоприятный. Наиболее часты желудочно-кишечные (диарея) и кожные (макулопапулёзная сыпь) реакции; редко описано острое повреждение почек. Узкий спектр традиционно связывают с низким воздействием на нормальную микрофлору кишечника и низкой частотой C. difficile — хотя в ASTARTÉ этот пункт оказался неоднозначным (см. выше). С точки зрения стратегии контроля антимикробной терапии темоциллин — почти идеальный «карбапенем-сберегающий» кандидат: он закрывает ESBL/AmpC, но не трогает P. aeruginosa, грамположительную флору и анаэробы, а потому не расширяет фронт селекции устойчивости. Именно к этому выводу приходят и авторы ASTARTÉ, и обзор в Antibiotics: возвращение темоциллина в практику может помочь сдержать глобальное распространение карбапенем-резистентных грамотрицательных возбудителей.

8. Почему важно определение МИК

Всё сказанное упирается в одно условие: темоциллин нельзя назначать «вслепую». Спектр узкий, активность против конкретного изолята вариабельна, а системных брейкпоинтов EUCAST для небиуринарных инфекций нет. Поэтому клиницисту нужно не абстрактное «чувствителен/устойчив», а конкретное значение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) — именно на него опирается решение о выборе препарата и дозе.

Определять МИК удобнее всего методом градиентной диффузии: полоска с нанесённым градиентом антибиотика формирует на агаре эллипс зоны подавления роста, и МИК считывается прямо со встроенной шкалы в точке пересечения эллипса с полоской. Показательно, что и в самом исследовании ASTARTÉ чувствительность к темоциллину определяли именно градиентными полосками.

Для рутинной практики в каталоге Микролаб есть Система МИК Тест Стрип (E-TEST) Темоциллин TMO 0.064–1024 (арт. 92029, производитель Liofilchem, Италия). Диапазон 0,064–1024 мкг/мл (15 двукратных разведений) полностью перекрывает клинически значимую зону вокруг брейкпоинта ≤16 мг/л; в упаковке 30 тестов, результат готов за 18–24 часа без дорогостоящего молекулярного оборудования. Полоски количественно определяют МИК и помогают выявлять основные механизмы резистентности — то есть дают ту самую цифру, на которую опирается обоснованное назначение.

9. Что дальше

Темоциллин перестаёт быть нишевым препаратом. ASTARTÉ закрыл главный пробел — отсутствие РКИ — при бактериемии; продолжаются исследования при ИМП, в отделениях интенсивной терапии (PITAGORE), в педиатрии, а также по фармакокинетике в особых популяциях. Ключевые задачи — уточнить дозирование при тяжёлых инфекциях (6 г/сут, продлённая инфузия), определить место препарата в комбинациях и, что критично для повседневной работы, обеспечить доступное и стандартизованное определение чувствительности. Общий вектор ясен: чтобы карбапенем-сберегающая стратегия работала, лаборатория должна уметь быстро и точно измерять МИК темоциллина. Тогда у клинициста появляется обоснованная альтернатива карбапенемам, а у стационара — реальный инструмент сдерживания антибиотикорезистентности.

Комментарий эксперта

« Темоциллин — хороший пример того, как «старый» узкоспектренный антибиотик оказывается ценным именно сегодня, в эпоху ESBL и AmpC. Появление РКИ ASTARTÉ переводит эти рассуждения из разряда ожиданий в разряд доказательств.

Но вся эта польза раскрывается только при одном условии — если лаборатория выдаёт клиницисту точное численное значение МИК. Спектр у препарата узкий, поведение против конкретного изолята варьирует, системных брейкпоинтов немного — поэтому именно количественный результат определяет и выбор, и дозу. Мы ставим определение чувствительности градиентными полосками: получаем МИК со шкалы за сутки, без дорогого анализатора, с интерпретацией по EUCAST. Это и есть та точка, где лаборатория напрямую помогает экономить карбапенемы и сдерживать резистентность. »

— Рахметова Светлана Юрьевна, кандидат биологических наук